研究内容概述

2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等人在《Drug Resistance Updates》（影响因子=2.17）上发表了题为“Targeting TRAP1-dependent metabolic reprogramming to overcome doxorubicin resistance in quiescent breast cancer”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，利用新型HSP90抑制剂C210作为胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（氧化磷酸化）的双重抑制剂，成功阻断癌细胞的代谢代偿网络，有效清除低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

作者首先采用低氧低糖培养策略来模拟实体瘤核心微环境，体外建立以TRAP1高表达为特征的静息期乳腺癌细胞模型，并确认这些细胞对多柔比星（DOX）具有耐药性。接下来，作者结合蛋白质组学、代谢组学及功能实验等方法，系统解析了C210对代谢途径的调控机制。研究表明，C210通过同时抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，破坏脆弱的生物能量代谢系统，从而明显提高静息期癌细胞的清除效率，尤其是相比于增殖期癌细胞。此外，通过小鼠移植瘤模型验证了C210在体内的抗肿瘤效果及安全性。这一研究证实了C210通过靶向TRAP1依赖性代谢重编程，为克服乳腺癌的耐药性提供了创新性的治疗策略。

本研究中，尊龙凯时品牌为作者提供了针对人源TRAP1基因的siRNA，成功敲低了人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中TRAP1基因的表达。以下是研究结果的详细解读：

研究结果解读

1. 静息状态乳腺癌细胞的特征分析

在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，表现出对DOX的耐药性，且TRAP1表达水平升高，伴随高耗氧率（OCR）水平。作者在低氧（1% O2）和低葡萄糖（5mM）条件下，对乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231进行培养，以诱导肿瘤细胞进入静息状态，并评估其增殖状态、DOX耐药性及能量代谢特征。实验发现，与常氧高糖培养的细胞相比，静息状态细胞中的EdU及Ki-67阳性细胞数量显著减少，提示这些癌细胞在低氧低糖条件下进入休眠状态。同时，这些细胞展现出较高的DOX耐药性。

2. C210的抗肿瘤机制

研究显示，C210通过靶向线粒体的完整性，显著降低DOX耐药的静息期乳腺癌细胞活力并诱导其凋亡。使用MTT法及流式细胞仪检测细胞活性和凋亡情况发现，C210对于静息期细胞的促凋亡效果尤为显著，尤其是MCF-7细胞。这一过程与C210诱导线粒体损伤有关，进一步分析其影响线粒体相关凋亡标志物的表达和线粒体膜电位变化情况，结果显示C210能够有效激活凋亡通路。

3. C210对线粒体生物能量代谢的干预

结合前述结果，作者进一步探讨了C210是否通过干扰线粒体能量代谢来清除DOX耐药的静息期乳腺癌细胞。分析表明，静息状态的MCF-7和MDA-MB-231细胞依赖TRAP1介导的OXPHOS维持存活，当给予C210处理后，可显著逆转相关指标。

4. C210对ATP合成的抑制作用

为了进一步探究C210对ATP生成的调控作用，研究发现C210显著降低静息期MCF-7和MDA-MB-231细胞的线粒体ATP水平。补充外源性ATP或腺苷能够显著逆转C210对静息期细胞的杀伤作用，这表明C210通过阻断线粒体ATP生成来诱导DOX耐药的静息期乳腺癌细胞死亡。

5. C210与HSP90α和TRAP1的直接结合

作者研究了C210通过与胞质HSP90α和线粒体TRAP1结合，抑制其功能的机制。通过分子对接技术分析，C210与HSP90α和TRAP1之间表现出高亲和力，特异性结合HSP90α的调控结构域及TRAP1的ATP结合口袋。进一步的共定位实验确认C210的线粒体靶向性，这为其靶向TRAP1提供了亚细胞定位基础。

6. C210在体内的抗肿瘤效应

最后，作者验证了C210在体内对乳腺癌细胞的抑制作用。实验结果表明，C210在不同移植瘤模型中均显著抑制肿瘤生长，同时未引起体重下降，显示其良好的安全性。通过饮食干预模拟不同能量供给状态，研究结果进一步表明C210能够有效针对肿瘤细胞的代谢表型，降低糖酵解和氧化磷酸化水平，从而抑制乳腺癌细胞的生长。

总结

综上所述，本研究表明新型HSP90α抑制剂C210通过共同抑制HSP90α和TRAP1的分子伴侣功能，干扰肿瘤细胞的糖酵解和OXPHOS途径，破坏其能量代谢进而诱导细胞凋亡。与增殖期乳腺癌细胞相比，C210对低氧低糖条件下对DOX耐药的静息期乳腺癌细胞的清除效率更高，为克服静息期乳腺癌细胞耐药性提供了新的方向。通过关注尊龙凯时品牌，以期获得更深入的生物医疗研究成果。